嬰兒痙攣，IS (IS)，又稱West綜合征，是兒童時期典型的災難性癲癇綜合征，其典型特征為點頭樣痙攣、腦電峰值節(jié)律障礙、精神和運動發(fā)育落后。該病的發(fā)病年齡在嬰兒期，通常在47個月之間。這時候孩子可以正常發(fā)育或者已經(jīng)發(fā)育落后的領域。嬰兒痙攣癥的病因不確定，可分為癥狀性和隱源性，其中癥狀性病例占60%~85%，隱源性病例少見。目前已知有200多種原因可引起嬰兒痙攣，包括圍產(chǎn)期腦損傷、先天性腦發(fā)育異常、腦外傷、顱內(nèi)出血、結節(jié)性硬化癥、唐氏綜合征、遺傳代謝性疾病、基因突變、染色體異常等。，甚至獲得性巨細胞病毒和風疹病毒感染也可引起本病史等近期提出，嬰兒痙攣癥的各種病因均可在母親孕期不良應激的刺激下，通過“共同興奮通路”激活腦內(nèi)的內(nèi)應力系統(tǒng)，使腦中與應激有關的神經(jīng)肽，如邊緣系統(tǒng)和癲癇易發(fā)腦區(qū)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)過度合成和釋放。大腦區(qū)域中CRH水平的增加可以引起發(fā)育中動物的嚴重癲癇發(fā)作和神經(jīng)元損傷，從而引起嬰兒痙攣。尚寧秀等用流行病學方法調(diào)查了人類母親產(chǎn)前應激與嬰兒痙攣發(fā)生的關系。通過母親生活事件量表發(fā)現(xiàn)，與其他癲癇組(陽性對照組)和正常對照組相比，嬰兒痙攣組母親的產(chǎn)前不良應激水平較高，提示嬰兒痙攣的發(fā)生率隨著母親產(chǎn)前應激水平的升高而升高。趙劍波、等通過強迫大鼠冷水游泳建立了孕鼠慢性應激模型。出生13天后，給大鼠腹膜內(nèi)注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)以誘導痙攣。發(fā)現(xiàn)母鼠孕期慢性應激可損傷子代大鼠腦內(nèi)神經(jīng)細胞的線粒體，從而改變細胞的能量代謝，增加大腦皮層興奮性NMDA受體的含量，增加子代大鼠痙攣的發(fā)生率。。病因的多變性導致關于該病發(fā)病機制的各種假說不能完全解釋該病的所有特征:如多種因素可并發(fā)嬰兒痙攣，但沒有一種因素與其有絕對的因果關系；治療后病情變化不一致，療效不確定。本文對其發(fā)病機制的各種假說總結如下。

一、產(chǎn)前應激暴露假說(鄒假說)

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二。下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能障礙假說(或CRH過度增高假說)是對嬰兒痙攣癥發(fā)病機制更深入的理論。研究證明，嬰兒痙攣癥的神經(jīng)肽代謝異常，腦脊液中ACTH和皮質(zhì)醇濃度降低。另一方面，雖然大多數(shù)嬰兒痙攣癥患兒除氨基己烯酸外，常規(guī)抗癲癇藥物無任何作用，但其中50%~88%在ACTH或糖皮質(zhì)激素治療下有效。其作用機制可能是通過負反饋抑制CRH的過度產(chǎn)生和釋放來控制驚厥。因此，HPA軸功能障礙可能在嬰兒痙攣的發(fā)病中起重要作用。1991年，Baram等人通過建立CRH大鼠模型進一步證實了HPA軸功能障礙的假說。他們將CRH注射到出生后5 ~ 10天的大鼠側(cè)腦室內(nèi)，誘發(fā)有節(jié)律的咀嚼和舔舐、肢體抽搐和“游泳樣”抽搐，癥狀在數(shù)分鐘內(nèi)爆發(fā)，持續(xù)數(shù)小時。這表明CRH是一種強痙攣劑，其過量釋放可能是各種原因引起的嬰兒痙攣的最終共同途徑。

第三，異步開發(fā)理論

根據(jù)弗羅斯特提出的發(fā)育不同步理論，嬰兒痙攣不是由單一腦損傷或生化通路異常引起的，而是由于大腦發(fā)育成熟受損而引起的一種特殊的腦功能障礙。具體來說，一個或幾個腦組織與整個腦組織發(fā)育不同步是嬰兒痙攣的主要發(fā)病機制。腦組織的發(fā)育在一歲以內(nèi)更為活躍，所以嬰兒痙攣癥的腦功能障礙很可能是由于腦組織成熟度的不平衡，導致腦組織中的各個系統(tǒng)無法像正常情況下那樣相互作用。該假說認為，腦功能障礙可繼發(fā)于許多誘發(fā)因素(如神經(jīng)元、髓鞘形成、突觸發(fā)生、凋亡和神經(jīng)遞質(zhì)異常)，也可繼發(fā)于各種解剖或生化異常。這與大家觀察到的嬰兒痙攣病因的多樣性是一致的。這一理論的一個重要意義是，單獨作用時不能對發(fā)育過程造成顯著損害的因素(如微小的遺傳變異或微弱的環(huán)境影響)，偶然一起受到刺激時會破壞發(fā)育過程的同步性，進而導致嬰兒痙攣。

四。NMDA假說

NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個亞型，具有復雜的分子結構和獨特的藥理特性。它不僅在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的生理作用，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、樹突和軸突的發(fā)育以及參與突觸可塑性的形成，而且在神經(jīng)元回路的形成中起著關鍵作用。1992年，Mares等人首次通過在出生后7天的發(fā)育期大鼠中腹膜內(nèi)注射NMDA誘導癲癇樣發(fā)作。發(fā)作的最初模式是屈曲痙攣(角弓反張)，后來演變?yōu)槿韽娭标嚁佇园l(fā)作。大鼠年齡越小，NMDA的驚厥作用越敏感。在NMDA誘發(fā)的急性驚厥發(fā)作期間，腦電圖顯示完全電衰減，但在發(fā)作間期腦電圖中沒有出現(xiàn)峰值節(jié)律障礙。

動詞 （verb的縮寫）5-羥色胺假說

嬰兒痙攣最早的神經(jīng)遞質(zhì)假說來自于發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣患兒腦脊液中5-羥氨基乙酸(5-HIAA)水平降低，5-HIAA是5-羥色胺(5-HT)的主要代謝產(chǎn)物。然而。Chugani和他的同事⑵]α-甲基色氨酸(AMT)正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)用于掃描結節(jié)性硬化癥合并嬰兒痙攣兒童的核素。發(fā)現(xiàn)AMTPET可以區(qū)分結節(jié)性硬化癥的癲癇結節(jié)和非癲癇結節(jié)，癲癇結節(jié)對AMT的攝取增加，而AMT是5-羥色胺合成的前體。疤痕、灰質(zhì)異位、腦發(fā)育不良等引起的腦內(nèi)癲癇灶異常激活。有癥狀的嬰兒痙攣使腦干中5-HT神經(jīng)元的通道活動極度活躍。HT纖維有大量向上和向下的突起。雙側(cè)腦干-紋狀體的投射激活紋狀體，向下投射到脊髓，導致痙攣。

不及物動詞腦干功能障礙

腦干(延髓、腦橋、中腦)具有控制運動的基本神經(jīng)機制，是一個“信息傳遞站”。腦干上部的運動中樞可以通過與腦干下部和脊髓的聯(lián)系，使機體采取有目的的行動。Hayashi報道在許多不同病因的嬰兒痙攣癥尸檢腦標本中，發(fā)現(xiàn)腦干被蓋體積縮小或中央被蓋膠質(zhì)增生，腦酪蛋白酸羥化酶、甲硫氨酸腦啡肽和小白蛋白表達減少。人們認為腦干損傷導致了嬰兒痙攣。國內(nèi)學者陳士駿教授應用非線性動力學的混沌理論和方法，采用能夠反映腦干神經(jīng)信息動態(tài)特征的無創(chuàng)腦干聽覺誘發(fā)反應作為研究腦干功能狀態(tài)的基礎信息，進而成功應用腦干聽覺誘發(fā)反應的關聯(lián)維數(shù)來定量表征腦干神經(jīng)信息傳遞的不同功能狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥患兒腦干神經(jīng)信息傳遞存在嚴重障礙，從而證實了腦干是嬰兒痙攣癥(IV)的負責結構的假說。他們提出，通過無創(chuàng)刺激腦干中有神經(jīng)信息傳遞障礙的神經(jīng)元來“突破”被阻斷的神經(jīng)傳遞通路，可能是治療嬰兒痙攣的一種新方法。

七。大腦皮層-皮層下相互作用

Wright提出，皮層下異常電活動引起的神經(jīng)信息傳遞障礙，源于皮層本身的功能障礙。Chugani等人在嬰兒痙攣癥的大腦皮層中發(fā)現(xiàn)了局部代謝異常，這在使用PET的MRI中是不能發(fā)現(xiàn)的。大多數(shù)嬰兒痙攣癥的豆狀核代謝活動增加，一些患者的腦干代謝活動也增加。Hamano等人利用單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)研究了嬰兒痙攣狀態(tài)與腦血流異常的關系，并指出海馬和豆狀核的低灌注與大腦皮質(zhì)一過性腦功能障礙密切相關。皮質(zhì)發(fā)育不良是隱源性嬰兒痙攣最常見的原因?；颊叩哪X磁共振成像(MRI)通常是正常的，而腦功能正電子發(fā)射斷層掃描(PET)檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮層和皮層下的異常代謝病變，其中大多數(shù)是多灶性和不對稱的灰質(zhì)異常信號。手術切除病變后，痙攣狀態(tài)可得到緩解。

八。免疫系統(tǒng)功能障礙

免疫系統(tǒng)缺陷也可能與嬰兒痙攣的發(fā)作有關。痙攣患兒血清中存在抗腦組織自身抗體，抗腦組織抗體陽性率和滴度明顯升高，提示痙攣患兒存在自身免疫功能障礙。腦屏障損傷是一些嬰兒痙攣的病理基礎，其自身的腦組織抗原可進入血液，通過激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗腦組織抗體。特異性抗腦組織抗體與腦細胞表面的靶抗原發(fā)生反應，引起腦組織免疫損傷，導致大腦皮層癲癇灶異常放電，誘發(fā)體軸屈曲或伸展強直性痙攣。Ohya等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ACTH治療后，淋巴細胞計數(shù)和CD4 T淋巴細胞計數(shù)明顯下降，但不改變體內(nèi)免疫球蛋白水平，提示自身免疫機制在嬰兒痙攣的發(fā)病機制中起重要作用。鄒麗萍等發(fā)現(xiàn)母體IgG可降低NMDA誘發(fā)驚厥的驚厥嚴重程度，增加子代大腦皮層ACTH免疫反應細胞數(shù)量，提示缺乏保護性母體IgG可能是嬰兒痙攣的致病因素。

九。遺傳變異

遺傳學研究發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣癥具有一定的遺傳傾向，新致病基因的發(fā)現(xiàn)為認識和治療嬰兒痙攣癥提供了新的方法。沒有位于Xp23-p21的芒相關同源基因(ARX)，大多數(shù)X連鎖嬰兒痙攣癥(ISSX)攜帶突變的ARX。絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK9)基因位于Xp23的遠端區(qū)域，在正常女性體細胞中屬于X染色體連鎖失活，stk9可能是ISSX在X染色體上的第二致病基因。腦細胞膜離子通道障礙或基因突變，如電壓依賴性鈉通道a1亞單位(SCN1A)突變和鈣敏感鉀通道(BKCa)B亞單位基因缺失，可使腦組織去極化，興奮性增加，誘發(fā)嬰兒痙攣網(wǎng)絡。

X.總結與展望

綜上所述，嬰兒痙攣的發(fā)病機制是復雜多樣的，迄今為止還沒有一種假說能夠解釋嬰兒痙攣的全部臨床特征和發(fā)生發(fā)展過程。嬰兒痙攣癥發(fā)病年齡小，嚴重損害腦功能，常遺留智力低下。因此，從病理學、影像學、遺傳學等方面進行深入研究，開發(fā)新的嬰兒痙攣動物模型，研究其發(fā)病機制，對指導嬰兒痙攣的治療和判斷預后具有重要意義。

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